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三代已上市的EGFR-TKI是各具千秋 还是后浪推前浪?

来源: 新浪医药新闻  2019-05-23 A- A+
标签:军邮 和平县

文丨April Chen

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的出现,极大的改善了EGFR突变晚期非小细胞肺癌的治疗格局,虽然三代TKI奥希替尼在EGFR突变整体人群相对于一二代TKI显著优势,但更多的临床实践中也发现了 EGFR TKI对于不同突变亚型效果不尽相同。

目前上市的三代EGFR-TKI 三期临床试验结果对比:

EGFR TKI 头对头临床试验结果

厄洛替尼和吉非替尼疗效相当:

厄洛替尼总体生存期,19外显子缺失亚组显著优于L858R突变,但PFS不变。

阿法替尼相对于厄洛替尼优势不大

阿法替尼总体生存期,19外显子缺失亚组优于L858R突变,但不显著 [HR 0.82 (0.58-1.15) P=0.242]。

EGFR-TKI对不同突变亚型疗效不同

从细胞实验看:

蓝色,浅蓝,黄色,红色分别表示 IC50 (nM)<10,10-99,100-999,≥1000。

在各种EGFR突变亚型的Ba/F3细胞中,三代对于19外显子缺失效果相当,阿法替尼对18外显子缺失和21外显子突变效果较好,当然对于 T790M突变还是奥希替尼效果最好。

目前在对三期试验的亚组分析结果:

临床空缺

目前常见突变外显子19缺失和21外显子突变(L858R,L861Q)一、二代EGFR TKI都取得较好的疗效,较为罕见的T790M也有三代TKI,但更为罕见的18外显子突变(E709X,V700D,G720P),19外显子突变(D761Y)和21外显子复杂突变(G863D,N826S,A839T) 。

还有耐药性突变,虽然奥希替尼的上市满足了对于EGFR T790M这一主要耐药性突变的临床需求,但奥希替尼无论是直接用于EGFR突变或者厄洛替尼,阿法替尼使用后的EGFR T790M突变,都可能产生耐药性突变,对于EGFR依赖性突变目前临床探索EGFR单抗+TKI,对于EGFR非依赖性突变,与相应的靶向药联用,如MET扩增与crizotinib联用,BRAF V600E突变与encorafenib联用,但是大多探索还是处于临床前阶段。

奥希替尼耐药性突变

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